19 Autoinmunidad

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J. L. Rodríguez

 


Criterios  Factores genéticos Factores ambientales 


Introducción 

La Autoinmunidad patológica viene definida por reacciones de base inmunológica, habitualmente persistentes y de larga duración, en las que intervienen   antígenos propios (autoantígenos).  Su expresión  clínica es la consecuencia de la alteración  orgánica o funcional de las células, u  órgano  donde reside el antígeno que interviene en la reacción (enfermedades autoinmunes órgano-específicas). Cuando complejos de autoantígeno-autoanticuerpos, circulan por la sangre y se depositan en diversos lugares del organismo, dan lugar a patología a nivel de diversos órganos, y constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistémicas o no órgano especificas. La idea de Autoinmunidad patológica lleva implícita, la de autoinmunidad fisiológica o natural. En efecto todos los individuos, tenemos linfocitos T y linfocitos B con potencialidad autorreactiva. Sin embargo como ha quedado dicho en el capitulo anterior, existen una serie de mecanismos que permiten que aquellos linfocitos autorreactivos potencialmente  peligrosos sean eliminados física o funcionalmente.

Criterios que definen las enfermedades autoinmunes    

No existen unos criterios definidos y aceptados internacionalmente que permitan incluir como autoinmune una determinada enfermedad. Sin embargo muchas de las que actualmente se aceptan como autoinmunes lo son por combinar algunos o todos de los criterios que apuntamos a continuación: 

  1.  

1.     Presencia en el suero del enfermo de autoanticuerpos reactivos con autoantígenos, presentes especificamente en el órgano o en algunas células del órgano diana de la enfermedad; o autoanticuerpos contra  autoantígenos distribuidos de forma más general en el organismo.

2.     Presencia de autoanticuerpos fijados en las células o estructuras que sufren el proceso patológico.

3.     Demostración de que dichos autoanticuerpos juegan un papel patógenico en la enfermedad correspondiente.

4.     Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crónica en los tejidos afectados.

5.     Demostración de que los linfocitos T aislados del órgano  que sufre el proceso autoinmune, pueden ser activados in vitro por el autoantígeno putativo presentado adecuadamente.

6.     Existencia de modelos experimentales espontaneos o inducidos que remeden la enfermedad correspondiente en el hombre, y en los que se demuestre que el sistema inmunólogico juega el papel fundamental en su instauración.

7.     Asociación en un mismo paciente de alguna otra enfermedad  considerada de base autoinmune

8.     Mejoría del cuadro clínico con tratamientos inmunosupresores.

9.     La observación de que un órgano o tejido transplantado de un individuo idéntico, es rechazado de forma acelerada por el receptor, confirma el origen autoinmune del proceso que llevó a la necesidad de dicho transplante.  (Este hecho se ha visto en pacientes diabeticos transplantados con páncreas de gemelos idénticos).

 

Factores genéticos y enfermedades  autoinmunes    

Hoy sabemos que existen factores genéticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enfermedades autoinmunes y en muchos casos el genotipo del complejo principal de histocompatibilidad influye en  la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes como se trata en el capitulo  HLA y enfermedad. Sin embargo, el mecanismo que relaciona la asociación de determinados alelos del complejo principal de histocompatibilidad con susceptibilidad a enfermedades autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carácter incompleto de dichas asociaciones. Solamente una pequeña fracción de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollará la enfermedad con que dicho alelo se asocia.

Factores ambientales y enfermedades autoinmunes   

La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningún caso el 60%. En consecuencia debe haber factores no controlados genéticamente que intervienen en la expresión de las enfermedades autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales. Entre ellos destacan los: 

Agentes infecciosos

Es frecuente que una enfermedad autoinmune venga precedida de forma más o menos próxima de una enfermedad infecciosa. Los agentes infecciosos pueden poner en marcha una enfermedad autoinmune actuando de diversas maneras, por ejemplo: 

  1. Actuando como superantígenos, pueden mediar la activación policlonal de linfocitos T y/o B y macrófagos y liberar gran cantidad de citocinas que rescatarian células anergizadas autorreactivas.
  2.  Pueden causar la modificación de un autoantígeno, creándose un neoantígeno capaz de desencadenar una respuesta que actuaría sobre el autoantígeno.
  3.  Virus infectando las propias células linfocitarias podrían destruir o alterar la función de determinadas poblaciones con capacidad reguladora de la respuesta.
  4.  Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso, pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huesped, al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con el componente microbiano. Este fenómeno de reactividad cruzada entre componentes de un huesped y componenetes de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo molecular. El mimetismo molecular como mecanismo de enfermedad autoinmune,  fue descrito por primera vez, al demostrarse que pacientes con fiebre reumatica presentaban anticuerpos que reaccionaban con antígenos del estreptococo y con el tejido cardiaco. 

El mecanismo de mimetismo molecular, es uno de los que en la actualidad tiene más predicamento para explicar la iniciación del fenómeno autoinmune. En esta dirección se han buscado moléculas en agentes infecciosos con epítopos reconocidos por linfocitos B y que se encuentren también  en moléculas propias, y aun más importante moléculas conteniendo secuencias con los motivos requeridos para poder ser presentados por determinados alelos de antígenos de histocompatibilidad y que mimeticen peptidos propios. Epítopos con estas características se han encontrado en  moléculas altamente conservadas en la filogénia, de todas  ellas las más analizadas han sido las proteinas de estrés o de choque térmico (HSP heat shock proteins).

Las proteínas de estrés, son producidas por todas las células procariotas y eucaritas. Existen varias familias de estas proteínas cuya producción se incrementa rápidamente, en situaciones de estrés o estímulos adversos para la célula ( incremento de la temperatura, desecación, falta de glucosa en el medio, falta de otros nutrientes, irradiación ultravioleta, radiaciones ionizantes, estímulos inductores de apoptosis en general). Entre las proteínas de estrés equivalentes de distintos orígenes existe una alta similitud. La denominada HSP 70 de la E. coli y del hombre tienen un 50% de homologias. Por otra parte dichas proteínas juegan un papel fundamental en el correcto plegamiento de determinadas proteínas a las que a veces acompañan temporalmente para translocarlas de un compartimento de la célula a otro.

En cualquier caso una respuesta inmunológica montada en principio contra epitopos o peptidos de la proteína de estrés del microorganismo podría reaccionar cruzadamente con proteínas de estrés propias y colaborar a que se establezca por un mecanismo de spreading (diseminación)  respuesta contra antígenos propios, preferentemente contra la proteínas que  acompañadas por las proteínas de estrés forman con ellas complejos moleculares.

Anticuerpos contra varias proteínas de estrés se encuentran en diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso. Intervienen en el desarrollo de enfermedades autoinmunes experimentales, como en la artritis por adyuvante, y posiblemente en aquellas que se consiguen por la inmunización de animales con extractos proteicos emulsionados con adyuvante completo. 

Sustancias químicas.

Ciertas drogas como hidralazina y procainamida, pueden inducir la aparición de LES y de determinados anticuerpos antinucleares. Otras como la alfa metil dopa pueden inducir anemia hemolitica por anticuerpos de la clase IgG. El halotane y ácido tienílico anticuerpos contra el citocromo P450 y hepatopatia. Por otra parte la administración de cloruro de mercurio a animales de experimentación les induce cuadro de LES con neuropatía y anticuerpos antinucleares. En este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuación de dichas sustancias en el desarrollo del fenomeno, pero una posibilidad es que modifiquen determinadas proteínas creando neoantígenos y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los antígenos propios. 

Factores hormonales  

Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes. De hecho las enfermedades autoinmunes son en general mucho más frecuentes en mujeres que en varones. La relación mujer varón va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide, hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clásica.

Tipos de enfermedades autoinmunes   

Las enfermedades autoinmunes se clasifican clásicamente en: sintémicas o no específicas de órgano y específicas de órgano.

Entre las primeras se incluyen las que afectan a gran número de órganos y se asocian a menudo a hiperactividad de linfocitos B y a un número amplio y variado de autoanticuerpos. En este grupo destacan: Lupus eritematoso sistémico, Artrtitis reumatoide, Esclerodermia, Dermatomiositis y Polimiositis. De todas ellas la verdaderamente sistémica y que sin duda presenta más alteraciones inmunologicas es el LES. Ademas la existencia de diversas cepas  de  ratones (NZBxNZW, MRL lpr/lpr ó n/n, BXSB, SWRxSJL), que de forma espontanea presentan un cuadro clínico y hallazgos inmunológicos muy similares a los del lupus del hombre, ha permitido conocer más a fondo diversos aspectos inmunológicos y genéticos de dicha enfermedad.(Tabla 19.1)

En las enfermedades autoinmunes específicas de órgano, como la miastenia gravis, el pénfigo o la tiroiditis de Hashimoto, los autoanticuerpos se dirigen específicamente contra un órgano o un tipo celular concreto de un órgano determinado.

Existe un grupo de enfermedades autoinmunes dificilmente incluibles en las dos anteriores clasificaciones, por compartir características de ambos grupos, esto es, afectar un órgano solo o preferentemente, pero tener autoanticuerpos contra estructuras antigénicas diversas sobre todo nucleares. Entre ellas destacan: la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, y el síndrome de Sjógren. 

 Autoanticuerpos y  enfermedades autoinmunes sistemicas 

Una característica de las enfermedades autoinmunes sistémicas, es la presencia de autoanticuerpos frente a antígenos de localización intracelular y no órgano ni especie específicos. En generico suelen denominarse  anticuerpos antinucleares. El nucleoplasma, la matriz nuclear y el nucleolo, son los compartimentos en que dichos antígenos suelen estar localizados, aunque con la misma denominación de antinucleares se definen con frecuencia a algunos que reconocen antígenos de localización citoplásmica. Los antígenos diana suelen ser moléculas muy conservadas a lo largo de la evolución, como el DNA, las histonas y ciertas enzimas intranucleares.

Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA), se han asociado específicamente a una determinada enfermedad, (e incluso a la  prevalencia de determinados signos o sintomas),  y se utilizan como marcadores para su diagnóstico. Esto ocurre con los anticuerpos anti DNA nativo y anti Sm en el LES, los anti Scl-70 en la esclerodermia difusa, el anti-centrómero en el sindrome de CREST (calcinosis, Raynaud, dismotilidad esofágica,esclerodactilia y telangiectasias), anti sintetasas de RNA de transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Otros autoanticuerpos se encuentran en diversas entidades como los anti-histonas en el LES y en el lupus inducido por drogas, el anti U1 RNP en el lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y algunos  casos de esclerodermia, anti La y anti Ro en LES y en el sindrome de Sjögren  y otros muchos de menor significación. 

Enfermedades autoinmunes específicas de órgano

Aunque algunos autores como McDevitt, preconizan que todas las enfermedades autoinmunes son específicas de órgano y que la única diferencia con las enfermedades autoinmunes sistémicas (como el LES), radicaría en que en estas últimas el órgano diana de la autoinmunidad es el núcleo de las células, lo cierto es que existen claras diferencias entre ambos tipos de enfermedades. En primer lugar la diversidad de autoanticuerpos que se encuentra en el suero de los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas es mucho más amplia y variada que en las enfermedades de órgano, en las cuales los autoanticuerpos, y en conjunto la célula diana de la enfermedad, se limitan con frecuencia a un solo órgano, e incluso a antígenos concretos de algún tipo celular de dicho órgano. Por otra parte en las enfermedades específicas de órgano, los autoanticuerpos o son especie específicos o reaccionan con más alta afinidad con antígenos de la propia especie.

Además, en las enfermedades autoinmunes específicas de órgano solo se afecta el órgano diana, mientras que en las sistémicas, la repercusión del fenómeno autoinmune , alcanza diversas estructuras del organismo. Desde el punto de vista de la instauración de la respuesta autoinmune (y sin descartar alteraciones de la regulación inmunológica comunes a ambos tipos de enfermedades autoinmunes), todo hace pensar que en las enfermedades específicas de órgano existirían alteraciones cuantitativas o cualitativas relacionadas con alguno o algunos antígenos del órgano diana, mientras que en las sistémicas el factor más importante sería el fracaso de la regulación inmunológica con una hiperactivación policlonal aunque restringida de linfocitos B.

El número de enfermedades a las que se adjudica un mecanismo autoinmune específico de órgano, se ha incrementado con el tiempo, lo que se debe por una parte, al desarrollo de técnicas más sensibles para la detección de autoanticuerpos y, por otra al empleo de técnicas de estudio funcional, que permiten demostrar el efecto que producen dichos anticuerpos.

Mecanismos patogénicos en las enfermedades autoinmunes  

Los mecanismos inmunológicos de daño tisular en las enfermedades autoinmunes son de los mismos tipos que los que operan en las reacciones inmunológicas denominadas de hipersensibilidad. En algunos casos el resultado final es la consecuencia de la reacción secuencial o simultanea de varias de ellas (ver Hipersensibilidad).

Cuando la respuesta autoinmune va dirigida contra antígenos presentes en las membranas basales como en el caso del sindrome de Goodpasture, la activación del complemento in situ conduce a la liberación de mediadores que concentran granulocitos en la zona, los cuales liberan localmente enzimas lisosomales que conducen al daño de la membrana.

En algunos casos los autoanticuerpos van dirigidos contra receptores hormonales, y pueden actuar como activadores como en el hipertiroidismo de Graves (Figura 19.1.1). En otros los autoanticuerpos no activan sino que bloquean los receptores y conducen a una situación de hipofunción sin destruir tejidos, esta es la situación en un tipo de diabetes denominada insulino resistente, en la que anticuerpos contra el receptor de la insulina, interfieren con la acción de dicha hormona. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos contra  el receptor de acetil colina, no solo bloquean los receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular sino que facilitan la  internalización y degradación de dichos receptores. En todos los casos descritos y por los mecanismos expuestos, los autoanticuerpos  son patogénicos.

La adjudicación de responsabilidad patogénica en los casos de enfermedades autoinmunes no órgano especificas es más incierta. En el lupus eritematoso sistémico, los anticuerpos anti DNAds (de doble hebra) o nativo, mediante la formación de complejos DNA-anti DNA circulantes, se depositan preferentemente en riñones y piel en donde activan complemento. Los productos liberados durante la activación del complemento atraen y activan células fagociticas a la zona . Dichas células vertiendo localmente sus enzimas lisosomales,y determinadas quimocinas, son las verdaderas efectoras del daño local.

Para otros muchos autoanticuerpos muy frecuentes y variados en el lupus eritematoso sistémico no se ha podido demostrar un papel claro en la patogenia. Solamente los anticuerpos anti Ro y anti La en los casos de lupus neonatal, se han demostrado patogénicos, produciendo en algunos casos  bloqueo auriculo ventricular y lesiones dermatológicas denominadas eritema anular. El mecanismo de acción no queda claro, pero su patogenicidad si, ya que las lesiones guardan correlación con la presencia de tales autoanticuerpos en la madre, que los transfiere al hijo a través de la placenta. Las lesiones del niño remiten cuando el catabolismo de la IgG (y por tanto los autoanticuerpos  transferidos de la madre) lleva a su desaparición.

Mientras que la patogenicidad de los autoanticuerpos es en general fácilmente demostrable, la de los linfocitos T no lo es. La complejidad del sistema que reconoce el linfocito T (peptidos en el contexto de  antígenos de histocompatibilidad), constituye un sistema mucho más complejo que el de antígenos y anticuerpos, para analizar in vitro. Por otra parte el análisis in vivo por transferencia pasiva solo es posible en modelos animales, de modo que es  a través de dichos modelos, que conocemos algunos datos  a este respecto.

 En este sentido se ha podido demostrar que linfocitos T obtenidos de animales con enfermedades autoinmunes, bien desarrollada de una forma espontanea como en el caso de la Diabetes tipo I en los ratones NOD, o bien inducida mediante la administración de antígenos o péptidos de dichos antígenos, como en la encefalomielitis autoinmune experimental, son capaces de transferir pasivamente a animales de la misma cepa, la enfermedad correspondiente.

 Los linfocitos T pueden producir lesiones por dos mecanismos fundamentalmente. Uno es dependiente de linfocitos T citotóxicos, que están mediados por poroperforinas, granzimes y apoptosis y el otro por linfocitos T colaboradores mediante la liberación de citocinas inflamatorias. En este último caso, es difícil entender como un mecanismo de este tipo podría actuar con tal finura como para destruir unas células y respetar otras intimamente relacionadas en el espacio (como ocurre por ejemplo con las células beta de los islotes pancreaticos en la dibates tipo I). No obstante en modelos de transferencia pasiva en ratones  se ha podido demostrar que células CD4+ con especificidad para antígenos presentes en células beta de los islotes, pueden mediar la destrucción de dichas células.

Recientemente se ha puesto en evidencia un nuevo mecanismo  en la producción de lesiones tisulares en varias enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, diabetes de ratones NOD, y sindrome de Sjögren. En estas entidades la concomitante expresión de Fas y Fas-L, en los tirocitos, células beta de los islotes pancreáticos y epitelio de las glándulas salivares, correspondientes a los órganos diana de las enfermedades antes enunciadas, lleva a la denominada muerte fratricida por mecanismo de apoptosis (la destrucción se produce entre las propias células al interacionar el Fas-L de unas con el Fas de las otras). Este mecanismo no requeriría en principio una respuesta autoinmune. Desde esta perspectiva las reacciones autoinmunes formarían parte de una fenomenología más amplia que conduciría a la destrucción de las células o tejidos involucrados.

 

 

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Capitulo de Inmunología-online coordinado por  J. Peña