22 Inmunología de los Trasplantes

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M. F. González y A. Núñez

 


Rechazo  Tipos de rechazo    Factores  que influyen en el rechazo  Rechazo y HLA   Inmunosupresión


Introducción

Un trasplante o injerto es la transferencia de células vivas, órganos o tejidos de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro. Según la relación existente entre donante y receptor, existen diferentes tipos de trasplante. Así, se denomina autotrasplante aquel injerto en el que donante y receptor son el mismo individuo, como ocurre, por ejemplo, en trasplantes de piel; trasplante singénico es aquel que se realiza entre dos individuos que son genéticamente idénticos (gemelos univitelinos o animales de experimentación seleccionados); alotrasplante es el que se realiza entre dos individuos diferentes pertenecientes a la misma especie y xenotrasplante, el efectuado entre dos individuos de especies distintas (Figura 22.1).

La práctica de los trasplantes en clínica humana se ha extendido considerablemente en los últimos años al llegar a convertirse en el tratamiento de elección en el fracaso renal, hepático o cardiaco. Igualmente, el trasplante de médula ósea representa, hoy en día, la terapia mas adecuada para determinadas inmunodeficiencias y síndromes linfoproliferativos, especialmente leucemias. En ambas situaciones se trata de alotrasplantes en los que donante y receptor son en la mayoría de los casos individuos genéticamente distintos. Precisamente estas diferencias genéticas son las responsables de que el receptor ponga en marcha una respuesta inmunitaria de rechazo dirigida contra las estructuras extrañas presentes en las células del injerto que, en la clínica, tratamos de evitar mediante el uso de diversas sustancias inmunosupresoras (Figura 22.2).

El trasplante de médula ósea es, desde el punto de vista inmunológico, un caso especial, pues el injerto contiene células inmunocompetentes. En esta situación la respuesta inmunitaria es bidireccional: una reacción de rechazo, promovida por el receptor contra el injerto, y una inversa, denominada de injerto contra hospedador, también conocida por las siglas GVHD (del inglés graft versus host disease) producida por la respuesta inmunitaria de las células inmunocompetentes del injerto contra el organismo receptor (Figura 22.3).

Tipos de rechazo  

Dependiendo de la velocidad con la que se produzca, se distinguen 4 tipos de rechazo:

El rechazo hiperagudo, que se produce sólo horas o incluso minutos después de realizado el injerto, y el rechazo acelerado que se manifiesta durante los primeros días postrasplante se producen, en la mayoría de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor frente a las moléculas HLA del donante. El rechazo agudo, es aquel que se produce en el primer mes postrasplante. No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo, pero los hallazgos histológicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en él intervienen  tanto la inmunidad específica (humoral y celular) como otros mecanismos no específicos (respuesta inflamatoria con estimulación de polimorfonucleares, plaquetas y macrófagos, etc.). Por último, el rechazo crónico, se produce meses o años después del trasplante y su etiología no se conoce con exactitud.

Debemos aclarar que este esquema es sobre todo válido en el caso del trasplante renal, que al ser el mas extendido, sirve de modelo general para el resto de los injertos. 

Factores que influyen en el rechazo de órganos  

Nos hemos referido ya a que el éxito o el fracaso de un determinado trasplante, depende en gran medida de la relación genética existente entre donante y receptor. Pues bien, cada especie animal posee un conjunto de genes denominado genéricamente Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), y en el caso de los humanos sistema HLA (del inglés Human Leukocyte Antigens), que ha sido estudiado en el capítulo 5, que codifica para una serie de moléculas presentes en la superficie de las células, que son las que determinan en gran parte el grado de compatibilidad o incompatibilidad en el trasplante de órganos. Es evidente que la función fisiológica de estas moléculas no es el rechazo de órganos o tejidos, pero el conocimiento que se tiene en la actualidad de ellas, proviene en gran medida de la influencia que ejercen en la inmunología del trasplante.

La presencia en los órganos injertados de moléculas HLA distintas a las del receptor (situación de incompatibilidad HLA) provoca en éste el desarrollo de anticuerpos y células T citotóxicas dirigidas frente a dichas moléculas, lo que conduce al rechazo de dicho órgano. Por el contrario, si las moléculas HLA presentes en el órgano injertado son iguales a las del receptor (situación de compatibilidad HLA), se reduce en gran medida la incidencia y la severidad del rechazo, aumentando por tanto la supervivencia del injerto.

En la prevención del rechazo (y de la GVHD en su caso) se puede actuar a diferentes niveles. Antes del trasplante, buscando la máxima compatibilidad posible entre el donante y el receptor y asegurándose de que, en todo caso, el receptor no tiene anticuerpos preformados contra los antígenos HLA del donante; y después del trasplante con el uso de una terapia inmunosupresora adecuada a cada caso. 

Influencia de la compatibilidad HLA 

Si se analiza el tiempo de supervivencia del injerto, se demuestra que cuanto mayor es la compatibilidad HLA mayor es la supervivencia de los mismos. En efecto, la supervivencia a largo plazo (sobre todo después de los 5 primeros años), es mayor cuanto mayor sea el grado de compatibilidad HLA, sobre todo en lo que se refiere a las moléculas de clase II. Por ello, es necesario realizar la tipificación HLA de aquellos pacientes que entran en lista de espera para recibir un determinado órgano. En el momento en que se produce una donación de cadáver, se realiza la tipificación HLA del donante, lo que nos permite seleccionar los mejores receptores de entre todos los candidatos que figuran en la lista de espera.

El hecho de que la compatibilidad HLA de clase II, sea más importante que la de clase I en el trasplante de órganos, no esta totalmente aclarado, pero parece tener su origen en la manera en que se induce la respuesta inmune. Se sabe que los linfocitos T CD4+, sólo son capaces de reconocer las moléculas que le son presentadas en la superficie de las células unidas a moléculas de clase II (restricción por clase II), por el contrario,  

los linfocitos T CD8+, sólo son capaces de reconocer moléculas que le son presentadas en la superficie de las células unidas a moléculas de clase I (restricción por clase I). Como la activación de las células T CD8+ requiere la participación de células T CD4+ activadas, es bastante lógico pensar que las diferencias en las moléculas de clase II induzcan una respuesta alogénica más intensa que las diferencias en las moléculas de clase I. 

 La compatibilidad HLA (sobre todo para el locus HLA-DRB1*) aumenta la supervivencia del injerto en todos los tipos de trasplantes, salvo en el trasplante hepático. Sin embargo, en determinados tipos de trasplante, por ejemplo el trasplante cardiaco, prima la urgencia clínica sobre cualquier otra consideración, por lo que la mayoría de las veces no se tienen en cuenta los criterios de compatibilidad. En el trasplante hepático los resultados de supervivencia del órgano en relación con la compatibilidad HLA del donante y receptor son contradictorios e incluso se ha asociado un mayor grado de compatibilidad con una mayor incidencia de rechazo. La explicación a este hecho, en principio sorprendente, podría ser que mecanismos inmunológicos distintos del rechazo podrían contribuir al fallo hepático. Esta respuesta inmunológica podría estar dirigida frente a antígenos virales o asociados a enfermedades autoinmunes que operen a través de mecanismos restringidos por moléculas HLA. Por lo tanto en el trasplante hepático el papel de la compatibilidad HLA podría ser dual, por un lado la compatibilidad reduciría el riesgo de rechazo, pero aumentaría la posibilidad de que se produjeran otro tipo de reacciones inmunológicas dirigidas contra el hígado injertado.

En cuanto al trasplante de médula ósea, la mayoría se realiza entre hermanos HLA idénticos, siendo necesario estudiar a todos los familiares en primer grado (padres y hermanos) para determinar que efectivamente donante y receptor heredan los mismos haplotipos HLA parentales. En caso de no existir hermanos HLA idénticos se podría recurrir a padres o a otros parientes haploidénticos, sobre todo en los casos en los que el haplotipo no idéntico fuese compatible. A veces, cuando el paciente presenta un haplotipo extendido con una frecuencia relativamente elevada en la población, es adecuado realizar una búsqueda de donante compatible entre los familiares en segundo grado (tíos y primos). En estos casos la búsqueda se realizará siempre en la rama de la familia (paterna o materna) que, en principio, no presenta el haplotipo extendido, ya que buscamos un individuo que presente el haplotipo más raro por herencia y el haplotipo extendido por azar. Actualmente, funcionan bancos de donantes voluntarios de médula ósea para aquellos individuos que carecen de hermanos HLA idénticos. La probabilidad de encontrar un donante voluntario no emparentado para un determinado paciente depende de la frecuencia con la que sus antígenos HLA se encuentren en la población (Tabla 22.1).

Antes de realizar un trasplante de médula ósea, sea de un donante familiar o de un individuo no emparentado se realiza una prueba denominada cultivo mixto de linfocitos (MLC), consistente en enfrentar los linfocitos del donante y del receptor y observar si existe proliferación celular, hecho que ocurre si existen diferencias en la región HLA de clase II de ambos individuos. El desarrollo de métodos de tipaje de alta resolución sobre DNA de cada locus HLA, está permitiendo obviar el MLC. De hecho, ya existen trabajos en este sentido en los que se observa una mejor correlación entre la aparición de GVHD de grado severo y la existencia de diferencias en la región HLA cuando se utilizan estos métodos de tipaje, que cuando se utiliza el MLC.   

Influencia de otros factores genéticos

Un hecho demostrado repetidamente es que la supervivencia del injerto es mayor entre individuos emparentados HLA compatibles que entre individuos no emparentados con el mismo grado de compatibilidad HLA, esto puede ser originado por tres causas.

En primer lugar, en un estudio familiar, los hermanos que presentan los mismos haplotipos son HLA idénticos. Sin embargo, cuando se trata de individuos no emparentados no se puede hablar de individuos HLA idénticos, ya que aunque dos individuos presenten aparentemente las mismas moléculas HLA, el polimorfismo del sistema es tan elevado que pueden existir diferencias que no se puedan apreciar con la técnica de tipaje serológico que es la que habitualmente se utiliza.

En segundo lugar, normalmente sólo se estudian 3 ó 4 loci del MHC (normalmente los loci HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1), en el caso de hermanos, y debido al desequilibrio de ligamiento entre todos los genes de la región MHC, los loci no estudiados serán también idénticos, salvo en aquellos raros casos en los que se haya producido alguna recombinación. Sin embargo, entre individuos no emparentados los loci no estudiados pueden ser diferentes.

Por último, la compatibilidad MHC es importante en la supervivencia del injerto, pero no es el único sistema que influye en la aparición del rechazo. En este sentido, se sabe que existe un grupo de elementos polimórficos, no relacionados entre sí ni con el MHC denominados antígenos  menores de histocompatibilidad que presentan importancia en el rechazo de injertos. Es fácil entender que la probabilidad de que estas moléculas sean idénticas es mayor entre hermanos que entre individuos no emparentados.

Presencia de anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del paciente. Para prevenir el rechazo hiperagudo y el rechazo acelerado es necesario determinar si en el suero del receptor se encuentran anticuerpos frente a las moléculas HLA del donante. Para ello, se realiza una prueba cruzada entre las células T del donante y el suero del receptor. Si en el suero del receptor existen anticuerpos capaces de reconocer las células T del donante, el trasplante se contraindica totalmente, ya que esta reacción evidencia, en la mayoría de los casos, la existencia de anticuerpos preformados en el suero del receptor dirigidos frente a las moléculas de clase I del donante que causaría un rechazo hiperagudo o acelerado si el injerto se realizara.

El trasplante hepático constituye una excepción a esta regla, es decir, la existencia de una prueba cruzada positiva frente a linfocitos T del donante no contraindica el trasplante. Las bases de la resistencia del trasplante hepático al rechazo hiperagudo son desconocidas pero podrían estar determinadas, por ejemplo,  por la secreción de moléculas HLA solubles por parte de las células hepáticas, estas moléculas solubles podrían neutralizar los anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del receptor  

Terapia inmunosupresora   

Como hemos dicho anteriormente el trasplante puede fracasar desde un punto de vista inmunológico porque se produzca rechazo (o en su caso GVHD). Hasta ahora nos hemos referido a las diferentes cuestiones que es necesario tener en cuenta para mejorar la supervivencia del injerto antes del trasplante. Después del trasplante se puede actuar en la prevención del rechazo con la utilización de agentes inmunosupresores (Figura 22.4). Por supuesto, el agente inmunosupresor ideal, sería aquel capaz de reducir o anular la posibilidad de un rechazo, pero sin afectar al resto de las respuestas inmunes. Por desgracia este agente inmunosupresor no ha sido descubierto hasta el momento, por lo que es necesario tener en cuenta que los pacientes  inmunosuprimidos presentan problemas de disminución  de defensas frente a todo tipo de organismos patógenos y de desarrollo de determinados tipos de tumores. 

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Capitulo de Inmunología-online coordinado por  J. Peña